附件11

 

醫用霧化器注冊技術審查指導原則

(2016年修訂版)

 

本指導原則旨在指導注冊申請人對醫用霧化器注冊申報資料的準備及撰寫,同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對醫用霧化器的一般要求,申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用,若不適用,需具體闡述理由及相應的科學依據,并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件,不涉及注冊審批等行政事項,亦不作為法規強制執行,如有能夠滿足法規要求的其他方法,也可以采用,但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規、標準體系及當前認知水平下制定的,隨著法規、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發展,本指導原則相關內容也將適時進行調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于第二類醫用霧化器產品(或稱霧化器)。該產品以超聲振蕩或氣體壓縮機驅動的方式將藥物霧化供患者吸入。

本指導原則所稱的醫用霧化器屬于《醫療器械分類目錄》中6823-6超聲霧化器,以及《關于冷熱雙控消融針等166個產品醫療器械分類界定的通知》(國食藥監械〔2011〕231號)文中二(六十三)規定的壓縮式霧化器,管理類別代號為6821。

本指導原則不適用于網式霧化器和采用外接氣源的方式將藥物霧化的器具(如由醫院中心供氣系統或其他的經過壓縮的氧氣或醫用氣體作為氣源的藥物霧化器具),但可以參考本指導原則對這些產品進行技術審查。

二、技術審查要點

(一)產品名稱要求

產品的名稱應為通用名稱,并符合《醫療器械命名規則》、《醫療器械分類目錄》、標準等相關法規、規范性文件的要求。產品名稱可主要依據霧化的原理及方式來命名,如:“醫用超聲霧化器”或者“醫用壓縮式霧化器”。

(二)產品的結構和組成

產品的結構和組成應首先說明產品的主要部件,如有必要再對主要部件的組成進行說明。

醫用超聲霧化器一般主要由主機、霧化杯、送霧管、吸嘴或吸入面罩組成,其中的主機可由超聲波發生器(超聲換能器)、超聲薄膜、送風裝置、調節和控制系統組成。醫用超聲霧化器產品實例如圖1所示。

醫用壓縮式霧化器一般主要由主機、送氣管、霧化裝置、吸嘴或吸入面罩組成,其中主機主要由壓縮泵、過濾組件和控制系統組成。醫用壓縮式霧化器產品實例如圖2所示。

 

(三)產品的工作原理/作用機理

1.醫用超聲霧化器工作原理

超聲霧化器由超聲波發生器產生的高頻電流經過安裝在霧化缸里的超聲換能器使其將高頻電流轉換為相同頻率的聲波,由換能器產生的超聲波通過霧化缸中的耦合作用,通過霧化杯底部的超聲薄膜,從而使超聲波直接作用于霧化杯中的液體。當超聲波從杯底經傳導到達藥液表面時,液—氣分界面即藥液表面與空氣交界處,在受到垂直于分界面的超聲波的作用后(即能量作用),使藥液表面形成張力波,隨著表面張力波能量的增強,當表面張力波能量達到一定值時,在藥液表面的張力波波峰也同時增大,使其波峰處的液體霧粒飛出(霧粒直徑的大小隨超聲波的頻率增大而縮?。?。由于超聲波而產生的霧粒具有尺寸均一,動量極小,故容易隨氣流行走,藥液產生霧粒的數量隨超聲波能量的增加而增多(即超聲波的功率越大,則產生的霧粒的數量越多)。在醫用超聲霧化器將藥液分裂成微粒后,再由送風裝置產生的氣流作用而生成藥霧,藥霧經送霧管輸送給患者,如圖3所示。

 

2.醫用壓縮式霧化器工作原理

醫用壓縮式霧化器應用的是文丘里效應的原理,一般是通過氣體壓縮機產生的壓縮氣體為驅動源來產生及傳輸氣霧的,其工作原理示意圖如圖5所示,其中的霧化裝置工作原理示例如圖6所示:壓縮機產生的壓縮空氣從噴嘴噴出時,通過噴嘴與吸水管之間產生的負壓作用,向上吸起藥液。吸上來的藥液沖擊到上方的隔片,變成極細的霧狀向外部噴出,如圖7所示。

 

 

圖5 醫用壓縮式霧化器工作原理示意圖

 

3.產品的作用機理

呼吸系統是一個開放的系統,藥液在被霧化為微粒后,患者吸入這些藥霧后,藥霧能直接吸附于患者的口腔、咽喉、氣管、支氣管、肺泡等處,經其粘膜吸收而達到治療的目的。

(四)注冊單元劃分的原則和實例

醫用霧化器產品注冊單元的劃分應考慮霧化原理、技術結構是否相同,采用同一霧化原理且技術結構相同則可以作為一個注冊單元。

霧化原理不同,如超聲霧化器和壓縮式霧化器不能作為一個注冊單元。

霧化原理相同,但產品主要設計結構不同的產品,如壓縮式霧化器的霧化裝置設計結構不同原則上應劃分為不同的注冊單元。

(五)產品適用的相關標準

表1 相關標準

GB/T 191—2008

包裝儲運圖示標志

GB 9706.l—2007

醫用電氣設備 第1部分:安全通用要求

GB/T 14233.1—2008

醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第1部分:化學分析方法

GB/T 14710—2009

醫用電器環境要求及試驗方法

GB 15980—1995

一次性使用醫療用品衛生標準

GB/T 16886.1—2011

醫療器械生物學評價第1部分:風險管理過程中的評價與試驗

GB/T 16886.5—2003

醫療器械生物學評價第5部分:體外細胞毒性試驗

GB/T 16886.7—2001

醫療器械生物學評價第7部分:環氧乙烷殘留量

GB/T 16886.10—2005

醫療器械生物學評價第10部分:刺激與遲發型超敏反應試驗

GB/T 16886.12—2005

醫療器械生物學評價第12部分:樣品制備與參照樣品

YY 0109—2013

醫用超聲霧化器

YY 0505—2012

醫用電氣設備 第1—2部分:安全通用要求 并列標準:電磁兼容 要求和試驗

YY 0671.2—2011

睡眠呼吸暫停治療第2部分:面罩和應用附件

YY/T 0466.1—2009

醫療器械 用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分:通用要求

EN 13544—1:2007

Respiratory therapy equipment-Part 1: Nebulizing systems and their components

 

上述標準包括了產品技術要求中經常涉及到的標準。企業需要根據產品的特點引用以上標準中適用的標準,特殊需要時也可以引用其他標準。

產品適用及引用標準的審查可以分兩步來進行。首先對引用標準的齊全性和適宜性進行審查,也就是在編寫產品技術要求時與產品相關的國家、行業標準是否進行了引用,以及引用是否準確??梢酝ㄟ^對研究資料中的產品性能研究是否引用了相關標準,以及所引用的標準是否適宜來進行審查。

其次對引用標準的采納情況進行審查。即,所引用的標準中的條款要求,是否在產品技術要求中進行了實質性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式,文字表述繁多內容復雜的可以直接引用標準及條文號,比較簡單的也可以直接引述具體要求。

如有新版強制性國家標準、行業標準發布實施,產品性能指標等要求應執行最新版本的國家標準、行業標準。

(六)產品的適用范圍/預期用途

醫用霧化器的預期用途是將液態藥物霧化,并將其輸送到呼吸道供患者吸入治療用。

(七)產品的主要風險

風險管理報告應符合YY/T 0316—2008《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》的有關要求,判斷與產品有關的危害,分析和評價相關風險,控制這些風險并監視控制的有效性。主要審查要點包括:

1. 是否參考YY/T0316—2008附錄C和附錄E進行產品有關的安全特征判定和風險分析,見附錄 Ⅰ《醫用霧化器風險分析》;

2. 是否參考YY/T0316—2008附錄D進行風險評價和風險控制;

3. 風險管理、剩余風險及生產和生產后監視相關方法是否參考YY/T 0316—2008附錄F、G、J。

(八)產品技術要求應包括的主要性能指標

本部分給出醫用霧化器需要考慮的主要性能指標,制造商可參考相應的行業標準,根據自身產品的技術特點制定相應的產品技術要求。如行業標準中有不適用條款,企業在產品性能研究的編制說明中必須說明理由。

1.超聲霧化器主要技術性能要求一般應包括以下內容:

(1)超聲振蕩頻率:霧化器超聲工作頻率與標稱頻率的偏差:≤±10%。

(2)最大霧化率:霧化器的最大霧化率必須不小于其企業標準、使用說明書(或銘牌)上的規定。

(3)霧化器水槽內溫度:霧化器水糟內水溫≤60℃。

(4)整機噪聲試驗:霧化器正常工作時的整機噪聲:≤50dB(A計權)。

(5)霧化率調節性:霧化器的霧化率宜能調節。

(6)低水位提示或停機裝置:霧化器宜具備低水位提示或停機裝置。

(7)風量調節裝置:霧化器宜在適當部位安裝風量調節裝置。

(8)定時誤差:霧化器宜有定時控制裝置,其控制時間與標稱時間的偏差不大于10%。

(9)連續工作時間:霧化器在常溫下,采用交流電源供電時,連續工作4小時以上,應能正常工作;如采用直流電源供電時,連續工作1小時以上,應能正常工作。如申請人在產品技術要求中規定了連續工作時間,則依據產品技術要求的規定。

(10)外觀與結構:霧化器外觀應整潔,色澤均勻,無傷痕、劃痕、裂紋等缺陷。面板上的文字和標志應清晰可見;霧化器塑料件應無氣泡、起泡、開裂、變形以及灌注物溢出現象;霧化器的控制和調節機構應安裝牢固、可靠,緊固部位應無松動;霧化器的水槽、管道應無泄漏。

(11)環境試驗:應根據產品特點,在產品技術要求中按GB/T 14710規定氣候環境和機械環境試驗的組別,并在隨機文件中說明。試驗時間、恢復時間及檢測項目可參考GB/T 14710附錄A的內容編寫。

(12)霧粒等效體積粒徑分布:與實際顆粒具有相同體積的同物質的球形顆粒的直徑叫做等效體積粒徑。制造商應公布霧化器產生的霧粒等效體積粒徑分布曲線,應公布霧粒的中位粒徑,其誤差應不超過±25%。還應公布測量時霧化的溶液成分和溫度、濕度。按照激光散射法或EN13544-1規定的瀑布撞擊法檢測,等效體積粒徑分布應符合制造商的規定。

(13)安全性能要求:應符合GB 9706.1、YY0505的全部要求。

(14)無菌或微生物限度:吸嘴、吸入面罩及其連接件若為無菌一次性使用產品,則應達到無菌要求,同時可參考《中華人民共和國藥典》中無菌項目的要求進行檢測;若產品首次使用前不需要進行清洗、消毒、滅菌處理,則應根據GB 15980標準對其進行微生物限度進行評價,同時可參考《中華人民共和國藥典》中微生物限度檢查法進行檢測。

(15)環氧乙烷殘留量:若經環氧乙烷滅菌,則環氧乙烷殘留量指標應符合GB/T 16886.7的要求。

(16)清洗、消毒和滅菌:首次使用前需要進行清洗、消毒、滅菌處理及可重復使用的吸嘴、面罩及其聯接件可參考YY 0671.2—2011《睡眠呼吸暫停治療第2部分:面罩和應用附件》中的規定,且其處理后的微生物指標應符合GB 15980標準的要求。

(17)化學性能:吸嘴、霧化杯、送霧管等與藥液接觸的部件、導管的材料應滿足以下化學性能的要求:

a.重金屬含量:按照GB/T 14233.1的方法,重金屬總含量應符合制造商的規定;

b.酸堿度:按照GB/T 14233.1的方法,酸堿度應符合制造商的規定;

c.還原物質:按照GB/T 14233.1的方法,還原物質應符合制造商的規定;

d.不揮發物:按照GB/T 14233.1的方法,不揮發物應符合制造商的規定。

2. 醫用壓縮式霧化器主要技術要求一般應包括以下內容(鑒于目前壓縮式霧化器沒有相應的行業標準,故推薦審評人員參考下面的相關技術要求):

(1)氣體流量:氣體流量的數值應符合制造商規定。

(2)壓力范圍:正常狀態壓力:正常工作條件下,主機所產生的壓力應該在制造商規定的范圍以內(如60kPa~130kPa)。異常狀態壓力:當主機發生異常情況,主機所產生的最大壓力應該在制造商規定的范圍以內(如150kPa~400kPa)且不發生管體破裂現象。

(3)噴霧速率:應符合制造商的規定。

(4)殘液量:應符合制造商的規定。

(5)整機噪音試驗:吸入器正常工作時的整機噪音應符合制造商規定的噪聲要求。

(6)連續工作時間:制造商應規定霧化器的連續工作時間。除非制造商另有規定,一般霧化器在正常工作條件下,當采用交流電源供電時,連續工作4小時以上,霧化器應能正常工作;如采用直流電源供電時,連續工作1小時以上,霧化器應能正常工作。

(7)外觀與結構:霧化器外觀應整潔,色澤均勻,無傷痕、劃痕、裂紋等缺陷。面板上的文字和標志應清晰可見;霧化器塑料件應無氣泡、起泡、開裂、變形以及灌注物溢出現象;霧化器的控制和調節機構應安裝牢固、可靠,緊固部位應無松動。

(8)環境試驗:應根據產品特點,在技術要求中按GB/T 14710規定氣候環境和機械環境試驗的組別,并在隨機文件中說明。試驗時間、恢復時間及檢測項目可參考GB/T 14710附錄A的內容編寫。

(9)等效體積粒徑分布:與實際顆粒具有相同體積的同物質的球形顆粒的直徑叫做等效體積粒徑。制造商應公布霧化器產生的霧粒等效體積粒徑分布曲線,應公布霧粒的中位粒徑,其誤差應符合制造商的規定。還應公布測量時霧化的溶液成分和溫度、濕度。按照激光散射法或EN13544-1規定的瀑布撞擊法檢測,等效體積粒徑分布應符合制造商的規定。

(10)安全性能要求

應符合GB 9706.1—2007、YY0505—2012的全部要求。

(11)無菌或微生物限度:霧化裝置、吸嘴、吸入面罩及其聯接件若為無菌一次性使用產品,則應達到無菌要求,同時可參考《中華人民共和國藥典》中無菌項目的要求進行檢測;若產品首次使用前不需要進行清洗、消毒、滅菌處理,則應根據GB15980標準對其進行微生物限度進行評價,同時可參考《中華人民共和國藥典》中微生物限度檢查法進行檢測。

(12)環氧乙烷殘留量:若經環氧乙烷滅菌,則環氧乙烷殘留量指標應符合GB/T 16886.7的要求。

(13)清洗、消毒和滅菌:首次使用前需要進行清洗、消毒、滅菌處理及可重復使用的吸嘴、面罩及其聯接件可參考YY 0671.2—2011《睡眠呼吸暫停治療第2部分:面罩和應用附件》,且其微生物指標應符合GB15980標準的要求;若為一次性使用無菌產品,則應達到無菌要求。

(14)化學性能:吸嘴及與藥液接觸的部件、導管的材料應滿足以下化學性能的要求:

 a.重金屬含量:按照GB/T 14233.1的方法,重金屬總含量應符合制造商的規定;

 b.酸堿度:按照GB/T 14233.1的方法,酸堿度應符合制造商的規定;

 c.還原物質:按照GB/T 14233.1的方法,還原物質應符合制造商的規定;

 d.不揮發物:按照GB/T 14233.1的方法,不揮發物應符合制造商的規定。

(九)同一注冊單元內注冊檢驗代表產品確定原則和實例

同一注冊單元中的典型產品是指能夠代表本注冊單元內其他產品安全性和有效性的產品,其結構和功能最復雜、風險最高。霧化器的典型產品應選擇能夠覆蓋注冊單元內全部產品功能的產品,例如霧化量調節范圍最大的產品。對主要部件有較大差異的霧化器應不能完全覆蓋,對不能覆蓋的部分,應做差異部分的注冊檢驗。

(十)產品生產制造相關要求

1.應當明確產品生產工藝過程

工藝過程可采用流程圖的形式,并說明其每道工序的操作說明及接收和放行標準,同時對過程控制要點進行詳細說明。明確生產過程中各種加工助劑的使用情況。

2.生產場地

應詳細說明產品生產場地地址、生產工藝布局、生產環境要求及周邊情況。有多個研制、生產場地,應當概述每個研制、生產場地的實際情況。

(十一)產品的臨床評價細化要求

注冊申請人應依據《醫療器械臨床評價技術指導原則》提交相應臨床評價資料。

依據《關于發布免于進行臨床試驗的第二類醫療器械目錄的通告》(國家食品藥品監督管理總局通告2014年第12號,以下簡稱《目錄》),醫用超聲霧化器、醫用壓縮式霧化器屬于《目錄》中產品,可豁免臨床試驗,審評時應要求注冊申請人提交臨床評價資料,具體如下:

1. 提交申報產品相關信息與《目錄》所述內容的比對資料,對比的內容應能說明屬于《目錄》中的產品。

2. 提交申報產品與《目錄》中境內已上市同品種醫療器械的比對說明,比對說明應當包括《申報產品與目錄內境內已上市同品種醫療器械比對表》(見附件)和相應支持性資料。

表2 申報產品與目錄內境內已上市同品種醫療器械比對表

 

比對項目

同品種

醫療器械

申報

產品

差異性

支持性資料概述

基本原理(工作原理/作用機理)





結構組成





與人體接觸部分的制造材料





性能要求





滅菌或消毒方式





適用范圍





使用方法





……





注:比對項目可根據實際情況予以增加。

提交的上述資料應能證明申報產品與《目錄》所述的產品具有等同性。

若申請注冊的產品在結構組成、性能要求、制造材料、適用范圍等方面與對比產品有一定的差異,則申請人應詳細說明這些差異,并提交證明資料說明這些差異不影響等同性,同時說明差異是否會形成新的產品安全性和有效性的風險,若這種差異可能形成新的影響產品安全性和有效性的風險,則申請企業應視風險嚴重程度補充臨床評價資料或臨床試驗資料。

(十二)產品的不良事件歷史記錄

申請人在風險分析時應關注同品種醫療器械產品的不良事件歷史記錄。

1.美國食品藥品管理局(FDA)醫用霧化器不良事件報告分析

MAUDE數據庫中輸入醫用霧化器分類代碼,查詢該產品自2005年1月1日至2015年1月1日的近十年的不良事件報告。查詢期間內,FDA共收到500份不良事件報告,其中,生產廠家共計50家(2例無廠家),72個醫用霧化器產品,不良反應事件類型分4類:設備故障(429例)、損傷(24例)、死亡(5例)和其他(42例)。

(1)設備故障

FDA共收到429份故障報告,其中主要包括霧化器導管損壞、電源及適配器負荷過大燒壞和壓縮器故障等,詳見表3。

表3 FDA故障報告

故障部件

例數

表現

審評關注點

導管(送霧管、送氣管)

41

主要是導管泄漏、無法連接和過熱。

建議對導管的性能指標進行完善,例如與霧化器連接力的要求等。

電源及適配器

28

主要是電源或適配器過載后燒壞。

主要為使用不當導致,建議在使用說明書中明確電源使用方法,是否可以車載使用等。

壓縮器

26

主要是壓縮器壓力過低或負荷后過熱。

與壓縮器的性能指標有關,建議對壓縮機的溫度進行要求。

包裝

23

主要是包裝破損。

產品質量問題

電池(充電、一次性)

22

主要是電池過熱損壞。

可能與使用及產品電路設計有關

零件(螺母)

20

主要是連接處零件損壞。

例:消費者因設備噪音大于2013年4月3號上報FDA,生產廠商經查原因是該霧化器內部軸承

損壞。廠商將收回該設備,并進行部分功能的調試。

加熱器

15

主要是加熱器過熱。

對加熱器溫度進行要求

控制指示器

14

主要是設備讀數指示問題。

產品質量問題

藥物傳輸系統

14

主要是藥物滯留及受阻。


面罩

10

主要是面罩霧化不足。

與面罩設計有關

藥杯

5

主要是藥杯泄漏。

產品質量問題

其他

211

主要是原因不明下霧化器故障情況。

——

(2)損傷

FDA共收到24份損傷報告,其中主要表現為霧化后出現罕見過敏,霧化器高溫液體泄漏等。過敏現象可能與藥物及霧化器面罩管路的生物相容性有關,高溫液體泄漏與產品的溫度及管路的耐熱溫度有關,建議關注上述要求。

(3)死亡

FDA共收到5份死亡報告,其中主要發生于病況較差并依賴氧氣輸送的患者,僅有1例是因為設備在治療期間發生故障致死,其余報告與設備本身無關系。建議此類產品用于急重癥患者進行搶救時,增加報警裝置,并對報警系統和報警信號進行要求。

(4)美國霧化器召回事件

FDA僅1例醫用霧化器召回事件,召回原因是霧化定量裝置生產模具出現缺陷,致藥物霧化劑量不足。

(十三)產品說明書和標簽要求

1. 產品說明書和標簽的編寫應符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》、YY/T  0466.1—2009 《醫療器械 用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分:通用要求》、GB 9706.1—2007《醫用電氣設備 第1部分:安全通用要求》及YY 0505—2012《醫用電氣設備 第1-2部分:安全通用要求 并列標準:電磁兼容 要求和試驗》等相關標準的規定。

2. 說明書的內容:

(1)說明書內容一般應包括《醫療器械說明書和標簽管理規定》中第十條中規定的內容,如:產品名稱、規格型號、產品性能、主要結構組成或者成分、適用范圍、注冊人或者備案人的名稱、住所、聯系方式及售后服務單位、生產企業的名稱、住所、生產地址、聯系方式及生產許可證編號、醫療器械注冊證編號、技術要求編號。

(2)說明書中對產品的描述應包括:

—建議用戶使用的最大和最小氣流量(對壓縮式霧化器應同時給出對應氣流量時的壓力)。

—最大、最小霧化量和霧化速率、推薦的氣流量,對壓縮式霧化器應同時描述其對應試驗時的壓力范圍。

—推薦使用的最大和最小溶液承載量。

—在最大藥液承載量情況下,正常使用時藥液杯中的溫度如果超出環境溫度,應明確其可達到的最大溫度。

—本產品推薦使用的電源、控制裝置及附屬裝置的要求。  

—最大噪聲。

—關于霧化器可以霧化藥物種類的說明,對使用懸浮或高濃度藥液禁止使用的說明等。

—明確該產品是否可以應用在呼吸麻醉系統和呼吸機系統。

—明確驅動氣體的種類,如不用氧氣驅動,則應警示該設備不能使用氧氣;若可以使用氧氣(氧氣的濃度>23%),則應明確氧氣安全使用的注意事項。

—建議給出在正常操作情況下,最大和最小壓力和流量情況下的霧化顆粒等效體積粒徑分布圖。

—對于采用PVC材料制造的藥液容器或部件,應說明該產品的材料及其增塑劑成分,并提示臨床醫護人員考慮其風險,建議臨床醫護人員對高風險人群使用替代產品。

(3)GB9706.1中有關說明書的相關要求:

使用說明書:

—應包括控制器顯示器和信號的功能說明,操作順序、可拆卸部件及附件的裝卸方法及使用過程中消耗材料的更換等的說明。霧化器產品說明書中應包括重新組裝的程序,并應給出在正式使用前確認重新組裝正確的推薦操作方法。

—必須向使用者和操作者說明由他們自己來進行的清洗、滅菌、預防性檢查和保養的方法,以及保養的周期,此外,還必須提出哪些部件由其他人進<