《牙科纖維樁注冊技術審查指導原則》

(征求意見稿)

一、前言

牙科纖維樁用于口腔臨床治療中對殘根、殘冠的修復,本指導原則旨在指導牙科纖維樁產品的研究開發、產品注冊申報資料撰寫和技術審評。

本指導原則是對牙科纖維樁產品的一般要求,制造商應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充分說明和細化。制造商還應依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用,若不適用,需詳細闡述理由及相應的科學依據。

本指導原則是對制造商和審查人員的指導性文件,但不包括注冊審批所涉及的行政事項,亦不作為法規強制執行,如果有能滿足相關法規要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的,隨著法規和標準的不斷完善,以及科學技術的不斷發展,本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

二、適用范圍

本指導原則適用于牙科纖維樁產品,包括預成根管纖維樁和CAD/CAM一體化根管纖維樁核產品。牙科纖維樁又稱牙

科纖維根管樁、纖維增強的復合樹脂樁,是一種纖維增強的高分子復合材料產品,在牙科臨床治療中插入已經過根管治療的根管內,通過粘結劑與根管內壁牢固結合,形成冠核和牙冠固位的基礎。本指導原則適用的牙科纖維樁產品通常分類如下:

1. 按照主要纖維材料分類:

(1) 碳纖維樁:指增強纖維為碳纖維的纖維樁。碳纖維一般采用預拉伸技術平行排列于樹脂基質中。

(2)玻璃纖維樁:指增強纖維為玻璃纖維的纖維樁,顏色呈白色、乳白色或半透明狀,接近天然牙齒。

(3)石英纖維樁:指增強纖維為石英纖維的纖維樁,顏色呈白色或半透明狀,接近天然牙齒。

(4)聚乙烯纖維樁:指一種經特殊工藝制作而成的纖維樁。它是將超高分子量聚乙烯纖維經冷空氣等離子噴涂后編織呈帶狀,使用時與樹脂基質浸潤導入根管,然后塑核成形。

2. 按照制作方法分類:

(1)預成纖維樁:預先制作成型的纖維樁,又稱成品樁。

(2) 半預成纖維樁:未固化成形的軟體纖維樁,又稱可塑性纖維樁。

(3) CAD/CAM一體化纖維樁核

3. 按照纖維樁外觀形狀分類:

(1) 圓柱形纖維樁

(2) 改良型圓柱形纖維

(3) 錐形纖維樁

(4) 橢圓形纖維樁

4. 按照表面特征分類:

(1) 光滑形纖維樁

(2) 固位形纖維樁:包括溝槽狀、螺紋狀、球狀、鋸齒狀等各種形狀

5. 按照臨床應用的功能分類:

(1) 主樁

(2) 輔樁:與主樁配合使用,用于不規則根管的樁核修復。

6. 按照顏色分類:

(1) 有顏色纖維樁

(2) 無顏色纖維樁

(3) 可變色纖維樁

7. 按照透光性分類:

本指導原則不適用于預成及非預成的金屬根管樁和陶瓷根管樁。生產企業亦可根據產品的具體設計原理、結構特征、生物力學特性及臨床應用技術,參考本指導原則中的相關內容。

三、注冊單元劃分原則

1.材料化學成分不同的產品應劃分為不同的注冊單元。

2.關鍵工藝不同的產品應劃分為不同的注冊單元。(包括生產和制造工藝)。

3.制作方法不同的產品應劃分為不同的注冊單元。(如預成、半預成、CAD/CAM)。

4.關鍵性能指標不同(如:透光性)的產品應劃分為不同的注冊單元。

四、注冊申報資料要求

(一)綜述資料

1. 概述

(1)申報產品管理類別:III類。

(2)分類編碼:應采用最新分類編碼,目前分類編碼為6863。

(3)產品名稱:應采用《醫療器械分類目錄》或國家標準、行業標準中的通用名稱,并根據《醫療器械通用名稱命名規則》 命名,如:“纖維樁”、“牙科纖維樁”、“纖維增強復合樹脂樁”等。

2. 產品描述

牙科纖維樁產品描述應全面、詳細,具體要求如下:

(1)基本性狀及化學組成成分

應描述產品基本性狀,包括形狀、幾何尺寸及公差、纖維樁軸向面特性(如冠向樁體表面固位凸凹、溝槽等)等。

應描述產品各組成成分及含量,包括:纖維、有機樹脂、無機填料、硅烷偶聯劑、引發劑、促進劑、交聯劑、增塑劑、著色劑、 阻射劑、紫外線吸收劑等成分及含量,列明各組分的化學名稱、結構式和分子量、各組分的作用。描述原材料的來源、符合的標準及質控要求。如有增加產品機械性能的改性,應列明其化學成分的調整或加入增強物的成分及含量。

(2) 描述產品基本性能

應描述產品機械性能,光學性能,阻射性能,抗老化性能,生物功能性等基本性能,機械性能包括彈性模量、撓曲強度、疲勞強度等;光學性能包括折光指數、透光性、半透明性等。

(3) 明確產品應用技術 

應描述纖維樁產品的臨床應用技術,列明應用纖維樁進行樁核冠修復過程中,對產品性能產生影響的操作因素,包括:纖維樁的臨床選擇,樁道預備的方法,樁道內壁殘留物的去除,樁道的清潔和消毒,纖維樁表面污染控制,粘接系統的選擇,纖維樁的粘接方法,根管內酸蝕劑的清除,粘接前根管潮濕度的控制,螺旋輸送器的使用,根管內多余粘接劑的處理,輔樁的使用等。

(4)明確產品區別于其他同類產品的特征。

3. 型號規格

在同一注冊單元內,建議具有不同外形結構的產品劃分為不同型號;具有相同外形結構、不同尺寸的產品劃分為不同規格。對于申報產品存在多種型號的情形,以結構示意圖和文字說明相結合的形式描述不同型號產品的外形結構特征,定義并標示關鍵尺寸。

4. 產品包裝說明

以圖片和文字相結合的方式明示申報產品的包裝信息,以列表形式說明所有包裝內容物,包括與該產品一起銷售的配件。提供包裝材料的信息,評價包裝材料對材料儲存過程的影響。標明產品包裝裝量。

5. 適用范圍和禁忌癥

牙科纖維樁用于口腔臨床治療中經過完善根管充填治療后對殘根、殘冠的修復。申請人可根據申報產品的具體預期用途及研究資料,參考本指導原則相關內容要求進一步確認申報產品具體的適用范圍及禁忌癥。

適用范圍的表述應客觀、清晰,使用有明確定義或有行業內公認的術語或名詞,至少應描述產品適用于制作的修復體類型。

禁忌證應包括該產品不適用的疾病、情況及特定的人群。

6. 與同類產品或前代產品的比較信息

應當提供同類產品(國內外已上市)或前代產品(如有)的信息,闡述申請注冊產品的研發背景和目的。對于同類產品,應當說明選擇其作為研發參考的原因。

申請人應綜述同類產品國內外研究及臨床使用現狀及發展趨勢。同時列表比較說明產品與參考產品(同類產品或前代產品)在材料結構組成、性能指標、適用范圍、應用技術等方面的異同。

(二)研究資料

至少應包含如下內容:

1. 原材料控制

明確產品的起始物質,列明產品生產過程中由起始物質至終產品加工過程中所需全部材料(基質成分、纖維成分及其引發劑、交聯劑、光敏劑、增塑劑、著色劑等全部輔料)的化學名稱、CAS號、化學結構式/分子式、分子量、來源和純度(如適用)、使用量或組成比例、符合的標準和申請人的驗收標準及相關的安全性評價報告,建議以列表的形式提供。并說明原材料的選擇依據及來源。

2. 產品性能研究

申報人應根據產品設計特點提交有關性能的研究資料,產品性能研究資料建議包括產品的下列性能:

⑴ 產品外觀及結構尺寸,并提供圖示說明。

⑵ 表面元素分析及表面形貌:纖維樁經切削加工成型后表面元素組成與分布決定了其表面的性質和特征,建議企業分析表面元素以利于后續臨床粘接步驟的確定;表面形貌是纖維樁產品微觀結構的主要特征之一,其表面粗糙度與纖維樁的制作工藝、外形設計、纖維直徑、纖維含量以及樹脂基質等因素有關,建議企業提供顯微鏡下纖維樁表面形貌的微觀結構,纖維樁表面加工應精細、無纖維剝離。

⑶ 內部結構:理想的纖維樁其內部結構應具備以下特征:樹脂基質均勻包裹于纖維樁周圍,基質與纖維間緊密結合無界面;纖維粗細一致,無參差不齊現象,每根纖維貫穿于樁體內部并均勻分散于樹脂基質中;纖維連續無折斷,纖維間無相互擠壓現象;樹脂基質結構均勻,基質內無氣泡、空隙、顆粒雜質等瑕疵。

應提供使用顯微鏡等手段所觀察得產品信息:纖維樁內部應是否可見孔隙、氣泡及顆粒雜質;剖面下纖維的直徑、直徑分布范圍及纖維密度,是否存在纖維直徑不均、纖維斷裂及纖維排列無限、分布不均;纖維與樹脂基質界面的狀況。

⑷ 彈性模量(GPa):纖維樁的彈性模量主要由其所含的纖維類型決定,其次是樹脂部分。當外力作用于纖維樁發生彈性形變時,應力首先作用于剛性較大的纖維上,然后再傳導至有緩沖作用的樹脂部分。當纖維-樹脂界面應力增加到一定程度時發生樹脂的扭曲變形以及纖維與樹脂的分離現象,最終伴隨纖維的斷裂而導致樁體的折斷。另外,纖維樁的組成結構和生產工藝對其彈性模量也會產生一定的影響。

應明確彈性模量并提供彈性模量設定依據,建議纖維樁的彈性模量應盡可能地接近牙本質的彈性模量,當牙齒受力后樁與牙根發生相同或相近的形變和位移,樁-牙本質界面應力分布均勻,降低根折的發生率。產品彈性模量與產品說明書規定值的偏差應在±30%以內。

⑸ 彎曲強度:不同材料組成(如纖維的種類、樹脂基質成分等)的纖維樁彎曲強度存在差異,一般認為纖維樁的彎曲強度應大于400MPa。

⑹ 纖維樁透光性(或可見光傳導性):描述產品是否具有透光性。

⑺ X射線阻射性:纖維樁類產品應具有一定的X射線阻射性。

⑻ 吸水值(μg/mm3)和溶解值(μg/mm3)。

⑼ 纖維添加量:不同纖維的種類及添加比例的纖維樁彈性模量和彎曲性能差異較大,建議企業提供纖維種類及添加比例的驗證性資料。

(10)纖維樁與粘結劑的粘接界面狀況(如纖維樁在根管內放置的推出強度)。

(11)纖維樁表面處理(酸蝕、噴砂粗糙化、硅烷化)對樁本身及這些結合強度的影響(如適用)。

(12)纖維樁形狀及軸向面特征及設置依據。

(13)纖維樁的疲勞性能:疲勞強度反映了材料在動態載荷下抵抗斷裂破壞的性能。

2. 生物相容性評價 

牙科纖維樁產品是置入人體牙齒根管內,與牙本質持久接觸的產品,生物相容性評價應遵循GB/T 16886.1《醫療器械生物學評價 第1部分:風險管理過程中的評價與試驗》相關要求,生物相容性評價資料可以考慮(但不限于)包括以下方面:

(1)醫療器械生物學評價的策略和所含程序;

(2)醫療器械所用材料選擇的描述;

(3)材料表征

   ?。t療器械材料的定性與定量的說明或分析

   ?。t療器械材料與市售產品的等同性比較

(4)選擇或放棄生物學試驗的理由和論證;

(5)已有數據和試驗結果的匯總;

(6)完成生物學評價所需的其他數據。

具體生物學評價試驗項目應參照YY/T 0268《牙科學 用于口腔的醫療器械生物相容性臨床前評價 第1單元:評價與試驗項目選擇》確定,建議考慮:

細胞毒性

致敏性

急性全身毒性 

刺激或皮內反應

遺傳毒性

亞慢性全身毒性

3. 產品有效期和包裝研究

產品有效期是指產品在一定的溫度、濕度、光線等條件的影響下保持其物理、化學、生物學和微生物學性質的期限。有效期的研究應貫穿于產品研究與開發的全過程。牙科纖維樁產品有效期驗證一般包括產品有效期驗證和包裝驗證。

(1)有效期驗證:提供產品有效期及有效期驗證資料。

產品有效期驗證可采用加速老化的研究。

在有效期驗證試驗中,應至少包括三個批號的產品,每一批號的產品應平均分配到各試驗組。在穩定性研究中應監測整個有效期內確保產品安全性和有效性的關鍵參數,如在成品技術要求中所描述的參數,并提交所選擇測試方法的驗證資料。在驗證資料中,將所選參數具有至少95%可信區間位于有效期可接受限度內的時間作為最終有效期。

若選擇加速老化有效期驗證試驗,應說明所用加速條件的合理性。例如,在標準溫度和升高溫度情況下的降解機制應該是等效的,即溫度改變而Arrhenius曲線的斜率保持不變。在不能證實等效性時,即不同溫度下可由不同機制引起產品失效,應提交額外的合理性說明。在進行加速老化試驗研究時應注意:產品選擇的環境條件的老化機制應與宣稱的貯存、運輸環境條件下產品老化的機制相匹配。加速老化研究試驗的具體要求可參考YY/T0681.1。

(2) 包裝驗證:在宣稱的有效期內以及運輸儲存條件下,保持包裝完整性的依據。 

產品包裝驗證可依據有關國內、國際標準進行(如GB/T19633、ISO11607、ASTM D-4169等),提交產品的包裝驗證報告。包裝材料的選擇建議考慮以下因素:包裝材料的物理化學性能;包裝材料與產品的適應性;包裝材料與成型和密封過程的適應性; 包裝材料所能提供的物理、化學保護;包裝材料與標簽系統的適應性;包裝材料與貯存運輸過程的適合性。其包裝驗證的資料內容應與包裝說明中給出的信息相符。對于不適用的因素應闡述不適用的依據。

對于包裝的有效期驗證,建議申請者提交最終成品包裝的初始完整性和維持完整性的檢測結果。

4. 其他資料 證明產品安全性、有效性的其他研究資料。 

(三)生產制造信息

1.提交產品的生產工藝管理控制文件,詳細說明產品從原材料至成品的全部的生產工藝和步驟,列出工藝圖表。應包括工藝路線、關鍵工序、特殊工藝、質量控制指標及相關的驗證報告。對生產工藝的可控性、穩定性應進行確認。明確生產過程中各種加工助劑的使用情況(如起始濃度、去除措施、殘留濃度、對殘留量的控制標準、毒性信息等)及對雜質(如殘留單體、小分子殘留物等)的控制情況。

纖維樁的基本組成為樹脂基質和纖維,玻璃纖維需應用硅烷偶聯劑表面處理后才能與樹脂基質有機結合。纖維樁生產過程中硅烷偶聯劑用量及玻璃纖維硅化處理工藝很大程度決定產品機械性能。玻璃纖維硅化處理有三種工藝:前處理、后處理、遷移法,前處理法是將偶聯劑配在浸潤劑中,在玻璃纖維拉絲過程中同時對玻璃表面進行化學處理;后處理法是先去除玻璃纖維表面浸潤劑,再經一定濃度的偶聯劑溶液浸漬處理、水洗、烘干等工藝使玻璃纖維表面覆蓋一層偶聯劑;遷移法是將偶聯劑加入到有機樹脂中,玻璃纖維經過浸膠后,偶聯劑自動從樹脂膠液中遷移到玻璃纖維表面,與玻璃纖維表面發生偶聯作用。對于這一關鍵生產工藝應明確硅烷偶聯劑的使用方法、配置濃度、PH值、玻璃纖維具體表面硅化處理工藝過程。此外,在纖維樁的生產加工中,需要加入固化劑、交聯劑、增塑劑等物質,以實現產品的形狀;加入紫外線吸收劑、阻射劑等,以提高產品性能,這些物質的配伍、用量、添加時機、使用方法等均會不同程度影響纖維樁產品的理化性能,在生產制造信息中應詳盡描述。

2.生產場地

若申報產品有多個研制、生產場地,應概述每個研制、生產場地的概況。

(四)產品的風險分析資料

按照YY 0316《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》標準的要求,對產品生命周期全過程實施風險管理。申請人在產品準備注冊上市前,應對風險管理過程進行評審。評審應至少確保:產品的風險已被全面地分析;風險管理計劃已被適當地實施;綜合剩余風險是可接受的;已有適當方法獲得相關生產和生產后信息。評審結果應形成風險管理報告。風險管理資料應至少包括以下信息:

1. 可能影響產品安全性的特征問題清單

生產企業應參考YY 0316附錄C的要求判定醫療器械與安全性有關特征的問題,但識別風險的來源并不局限于此。申請人應對該類產品進行充分的風險識別,風險識別的信息來源需要具體列出,可包括但不局限于以下途徑:類似產品的投訴/抱怨數據、醫學文獻、實驗室檢測、產品標簽標識、專家觀點等。對于風險識別信息的來源企業應具體說明,并提交有關支持文件或文獻。

2. 產品有關危害的清單

生產企業應詳細列出與產品有關的已知和可預見危害的清單,以及對每個危害如何造成損害的分析(包括可預見的事件序列、危害處境和可能發生的損害)。

申請者應指出擬申報產品所特有的任何額外風險,說明風險分析的方法。已識別的風險應至少包括但不局限于以下方面:

(1)材料的生物學和化學危害:

材料的化學結構及來源

材料的生物相容性

(2)生產加工過程可能產生的危害:

污染

添加劑(助劑)的殘留

生產環境潔凈度

(3)產品使用風險因素:

刺激性、致敏性

(4)不正確使用產生的危害:

使用產品時未按照說明書中操作方法操作

忽視說明書中適用范圍及禁忌證、警示信息內容

(5)產品包裝可能產生的危害:

包裝破損

標識不清

與貯存和運輸過程不適宜

生產企業應對所識別的風險提出具體的降低風險的措施。降低所申報產品的風險應依據YY0316要求依次從設計、保護、說明書進行考慮。

生產企業應在產品生命全周期中對風險進行管理控制,以使剩余風險在可接受范圍內??赏ㄟ^產品設計控制、產品原材料選擇、產品技術性能指標的制定、臨床試驗、正確的標簽標識、生產和檢驗控制、產品說明書等多項措施以降低風險至可接受水平,但不局限于以上所述。

(五)產品技術要求

申請人應結合產品的技術特征和臨床使用情況來確定產品安全有效、質量可控的技術要求與檢驗方法。產品技術要求中應明確規格型號及其劃分的說明、產品描述的一般信息(原材料、組成成分及百分含量、尺寸結構等)、產品性能指標及試驗方法。產品技術要求中的內容應引用現行有效的國家標準、行業標準或中國藥典,并注明相應標準的編號、年號及中國藥典的版本號。對產品技術中所有的試驗項目(包括理化性能和生物學評價等)所采用的試驗方法進行簡要描述。若采用公認標準中的試驗方法,可直接引用該方法并標明出處,無須贅述;若對公認標準中的試驗方法有所修改,還應說明修改的內容及原因。對每一個試驗項目,可用諸如表格的形式清晰簡潔地將試驗結果進行表述,包括描述試驗結果的接受標準。

制定牙科纖維樁技術要求的常用參考標準如下:

YY/T 0517-2009《牙科預成根管樁》

產品技術要求中的性能指標應不低于YY/T 0517-2009《牙科預成根管樁》中的相關要求,檢驗方法應采用行業標準中的方法,若采用其他方法則應選擇經驗證的方法并說明原因。

本指導原則給出了牙科纖維樁的性能指標要求,建議考慮但不限于以下內容:

外觀

尺寸

錐度

彎曲強度(MPa)

彈性模量

表面硬度

X線阻射性能

透光性或可見光傳導性

吸水值和溶解值

內部孔隙

疲勞性能

纖維樁與粘結劑的粘接界面狀況(如纖維樁在根管內放置的推出強度)。

微生物限量值

工作時間(秒):適用于半預成纖維樁材料

硬化時間(分鐘):適用于半預成纖維樁材料

固化時間(分鐘):適用于半預成纖維樁材料

固化深度(mm):適用于半預成纖維樁光固化材料。

如有不適用的項目,應予以說明。本章僅提供了常規產品的基本性能要求,給予參考。

對于CAD/CAM工藝的預成纖維樁等應根據產品自身特點制定相應的性能指標。對于使用新材料、新技術、新設計或具有新作用機理、新功能的產品所具有其他性能及廠家聲稱的其他性能要求,應在技術要求中明確。

(六)產品注冊檢驗報告

申請人應提供具有醫療器械檢驗資質的醫療器械檢驗機構出具的注冊檢驗報告和預評價意見。產品的注冊檢測應在國家食品藥品監督管理總局認可的檢驗機構進行,產品應在檢驗機構承檢范圍內。此外,還應提供檢驗樣品規格型號的選擇依據。所檢驗型號產品應當是本注冊單元內能夠代表申報的其他型號產品安全性和有效性的典型產品。

牙科纖維樁產品的典型性選擇應考慮技術指標及性能不改變、功能可以達到最齊全、結構最復雜、風險最高的產品。通常需要綜合考慮相關因素,既考慮產品結構特征、生產加工工藝、技術性能要求、配合使用產品、交付狀態等產品的固有特性,也要考慮產品的生物受力環境及檢測的具體試驗項目。建議側重考慮產品力學性能彎曲強度最差情況,如需要可利用有限元模擬分析,確定產品的典型性。若型號間的差異對產品性能和技術特征產生影響,應分別選取典型樣品進行全性能檢驗;也可根據差異情形選擇典型型號進行全性能檢驗,選擇其他型號進行差異性檢驗。

(七)臨床評價

申請人應按《醫療器械注冊管理辦法》、《醫療器械臨床評價技術指導原則》選擇合理的臨床評價方式,提交臨床評價資料。

1. 依據《發布免于進行臨床試驗的第三類醫療器械目錄通告》,對于符合YY/T 0517《牙科預成根管樁》的相關要求,用于根管治療后牙體大面積缺損時對重建的冠核進行可靠固位的牙科纖維樁產品,免于進行臨床試驗?;砻馇闆r不包括使用了新材料、活性成分、新技術、新設計或具有新作用機理、新功能的產品。

2. 臨床試驗基本要求

在中國境內開展臨床試驗的應符合《醫療器械臨床試驗質量管理規范》及本指導原則的要求。應對產品是否滿足使用要求或者適用范圍進行確認。提交的臨床評價資料應當包括臨床試驗協議、臨床試驗方案和臨床試驗報告等。

根據牙科纖維樁產品使用特點,纖維樁的有效性需通過樁核冠(纖維樁—樹脂核—冠/橋)修復體進行整體驗證,冠橋修復體需經由臨床機構設計并經技工室加工制作,即纖維樁的有效性不僅取決于產品本身屬性,還與配套使用粘接劑、樹脂核材料屬性及樁核冠修復體的臨床設計、加工工藝、臨床操作水平有關,因此建議牙科纖維樁產品的臨床試驗應滿足合理的修復體設計和規范的臨床操作的要求。

臨床試驗時應注意如下幾方面,供參考:

 (1)受試對象

根據本產品目標適用人群,在臨床研究方案中描述受試者口腔狀況并規定完善合理的受試者納入標準及排除標準。

受試者口腔狀況至少應描述:受試者口腔狀況包括口腔衛生狀況,牙齒清潔度及色澤,牙齦及口腔黏膜情況,根尖周組織和牙周組織情況,咬合情況,牙體缺損情況,牙列缺損及缺失情況,預修復的牙位,根管充填情況,修復體的類型,使用輔助材料的情況等。

參考納入標準為:牙冠有缺損,需使用樁核冠修復;患牙已行完善根管治療,無根尖病變;牙槽骨無明顯吸收,牙根長度大于等于臨床冠長度;有完整牙本質肩領,不松動,無叩痛;口腔衛生良好,牙齦健康無紅腫出血;行單冠修復,不作為固定橋或活動義齒的基牙。對不符合納入標準的入選者應予剔除。