本指導原則旨在指導注冊申請人對一次性使用無菌手術膜(以下簡稱無菌手術膜)注冊申報資料的準備及撰寫,同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對無菌手術膜注冊申報資料的一般要求,申請人應依據具體產品特性確定其中內容是否適用,若不適用,需具體闡述理由及相應的科學依據,并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是對申請人和審查人員的指導性文件, 不涉及注冊審批等行政事項,亦不作為法規強制執行, 如有能滿足相關法規要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的,隨著法規、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發展,本指導原則相關內容也將適時進行調整。

一、 適用范圍

本指導原則適用于手術中粘貼于手術部位、對手術切口進行無菌保護的手術膜的要求。無菌手術膜在《醫療器械分類目錄》中為第二類醫療器械產品,類別代號為6864。

二、 技術審查要點

產品名稱要求

產品名稱應以預期用途及《醫療器械通用名稱命名規則》為依據,如一次性使用無菌手術膜。

產品的結構和組成

無菌手術膜可采用聚氨酯、聚乙烯基材上涂敷低致敏性壓敏膠,上置離型紙制成,可按材質、形狀、尺寸等不同分為若干規格,以無菌形式提供。

產品工作原理/作用機理

該產品是以薄膜為底基,在其表面涂覆一層醫用壓敏型膠粘劑而制成。手術中貼于手術部位,以阻止來自于皮膚的可能攜帶細菌的皮屑向手術創面的彌散,并阻止手術切口周圍皮膚深層的微生物遷移到皮膚表面從而向手術切口傳播,防止引起感染。

注冊單元劃分的原則和實例

1.醫療器械產品的注冊單元以產品的技術原理、結構組成、性能指標和適用范圍為劃分依據。

2.符合本指導原則描述的無菌手術膜可以劃分為一個注冊單元,也可根據所用原材料差異、技術結構差異等劃分為不同注冊單元。

例:聚氨酯無菌手術膜、聚乙烯無菌手術膜,可以統一采用“無菌手術膜”的產品名稱,劃分為一個注冊單元。也可根據申報單位申請,劃分為兩個注冊單元。

產品適用的相關標準

根據產品特點適用表1中相關標準

表1  相關產品標準

標準編號

標準名稱

GB/T 191—2008

《包裝儲運圖示標志》

GB/T 16886.1

《醫療器械生物學評價 第1部分:風險管理過程中的評價與試驗》

GB/T 16886.5

《醫療器械生物學評價 第5部分:體外細胞毒性試驗》

GB/T 16886.10

《醫療器械生物學評價 第10部分:刺激與遲發型超敏反應試驗》

YY/T 0316—2008

《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》

YY/T 0466.1

《醫療器械 用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分:通用要求》

YY 0852—2011

《一次性使用無菌手術膜》

GB/T19633—2005

《最終滅菌醫療器械的包裝》

YY/T 0681.1—2009

《無菌醫療器械包裝試驗方法 第1部分:加速老化試驗指南》

YY/T 0698.1—2011

《最終滅菌醫療器械包裝材料 第1部分:吸塑包裝共擠塑料膜 要求和試驗方法》

YY/T 0698.2—2009

《最終滅菌醫療器械包裝材料 第2部分:滅菌包裹材料 要求和試驗方法》

YY/T 0698.3—2009

《最終滅菌醫療器械包裝材料 第3部分:紙袋(YY/T 0698.4所規定)、組合帶和卷材(YY/T 0698.5所規定)生產用紙 要求和試驗方法》

YY/T 0698.4—2009

《最終滅菌醫療器械包裝材料 第4部分:紙袋 要求和試驗方法》

YY/T 0698.5—2009

《最終滅菌醫療器械包裝材料 第5部分:透氣材料與塑料膜組成的可密封組合袋和卷材 要求和試驗方法》

YY/T 0698.6—2009

《最終滅菌醫療器械包裝材料 第6部分:用于低溫滅菌過程或輻射滅菌的無菌屏障系統生產用紙 要求和試驗方法》

YY/T 0698.7—2009

《最終滅菌醫療器械包裝材料 第7部分:環氧乙烷或輻射滅菌屏障系統生產用可密封涂膠紙 要求和試驗方法》

GB18279.1—2015

《醫療保健產品滅菌 環氧乙烷 第1部分:醫療器械滅菌過程的開發、確認和常規控制的要求》

GB18280.1—2015

《醫療保健產品滅菌 輻射 第1部分:醫療器械滅菌過程的開發、確認和常規控制要求》

YY0615.1—2007

《標示“無菌”醫療器械的要求 第1部分:最終無菌醫療器械的要求》

GB14233.1—2008

《醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第1部分:化學分析方法》

YY/T0471.4—2004

《接觸性創面敷料試驗方法 第4部分:舒適性》

注:上述標準如有新版發布實施,應執行最新版本。

上述標準包括了產品技術要求中經常涉及到的產品標準和方法標準。有的企業還會根據產品的特點引用一些行業外的標準和一些較為特殊的標準。

產品適用及引用標準的審查可以分兩步來進行。首先對引用標準的齊全性和適宜性進行審查,也就是在編寫產品技術要求時與產品相關的國家、行業標準是否進行了引用,以及引用是否準確??梢酝ㄟ^對“符合性聲明”中聲明符合的相關標準是否齊全、適宜來進行審查。此時,應注意標準編號、標準名稱是否完整規范,年代號是否有效。其次對引用標準的采納情況進行審查。即所引用的標準中的條款要求,是否在產品技術要求中進行了實質性的條款引用。

  1. 產品的適用范圍/預期用途、禁忌癥

    無菌手術膜預期用途為供簡化術前護皮操作,預防接觸性和移行性手術創面污染。也可根據臨床評價資料結果確定,一般包括臨床適應癥和治療作用。

    禁忌癥一般應包括以下方面的內容:

    1.對產品原材料過敏的患者;

    2.臨床評價資料中提出的其他禁忌癥。

  2. 產品的主要風險及研究要求

     無菌手術膜在進行風險分析時應符合YY/T0316-2008《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》的要求。

    企業在進行風險分析時,至少應考慮下表中的主要危害,企業還應根據自身產品特點確定其他危害。針對產品的各項風險,企業應采取應對措施,確保風險降到可接受的程度。

    表2  無菌手術膜的主要危害示例

危害

類型

可能產生的損害

形成因素

 

生物學危害

生物污染

產品沒有滅菌或滅菌沒有達到標準

環境污染

生產環境污染產品,如水污染、包裝破損、外來的纖維、粉塵、細菌、其它雜質等。

生物相容性

生產引入了外來有害物質沒有被有效去除;環氧乙烷殘留量超標;外購原材料(如壓敏膠)不合格,含有害物質。

感染

產品粘性不足、伸展性不佳且質地較硬,與患者皮膚貼合不緊密;無法阻止水通過;無法透過水蒸氣。無法阻止微生物的遷移。

 

與產品使用相關的危害

不適當的標簽

外部標記不全面、標記不正確或不能夠清楚易認識。

說明書上的注意事項不全

如缺少詳細的使用方法、缺少必要的警告說明。

使用前未檢查產品滅菌或包裝狀態。使用過程中超過產品說明書中所規定適用范圍。

由不熟練或未經訓練的人員使用

使用者未經培訓或培訓不足,不能正確使用產品。

對一次性使用產品的很可能再次使用的危害性警告不適當

說明書中未包含只限一次性使用。

超過產品效期使用

說明書或標簽中未能明確標識。

功能失效引起的危害

不適當的預期用途表述

說明書中未能清楚表明產品用途。

不適當的產品包裝

生產、運輸、搬運和儲存過程中導致包裝破損;

包裝封口不嚴密;包裝材料選擇不適當。

  1. 產品技術要求應包括的主要性能指標

    申請人應根據產品的技術特征和臨床使用情況來確定產品安全、有效、質量可控的技術要求與檢驗方法。產品技術要求的制定應符合《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》的要求,技術指標應不低于相關的國家標準或行業標準,產品技術要求中的試驗方法均應為已驗證的方法。

    產品技術要求中應標明產品的型號/規格及其劃分說明。聚氨酯手術膜和聚乙烯手術膜的性能指標及檢驗方法,應執行YY0852—2011。其他材料的無菌手術膜應結合材料自身特點,可參照YY0852—2011制定產品的性能指標和檢驗方法。如天然膠乳材料制成的無菌手術膜,應考慮天然膠乳本身的材料特點,產品技術要求還需包括水抽提蛋白質含量等指標。

    申請人宣稱的功能、安全性及與質量控制相關的指標,同樣應在產品技術要求中予以規定。如無菌顯影手術膜帶有X射線可探測組件,需對X射線可探測制定相應的要求。

  2. 同一注冊單元內注冊檢驗代表產品確定原則和實例

    無菌手術膜同一注冊單元內所檢測的產品應當是能夠代表本注冊單元內其他產品安全性和有效性的典型產品。

    1.注冊檢驗代表產品應是同一注冊單元內能夠代表本單元內其他產品安全性和有效性的產品。

    2.應考慮功能最齊全、結構最復雜、風險最高的產品。

    3.注冊單元內各種產品的主要安全指標、性能指標不能被某一產品全部涵蓋時,則應選擇涵蓋安全指標、性能指標最多的產品作為典型產品,同時還應考慮其他產品中未被典型產品所涵蓋的安全指標及性能指標,不能覆蓋的差異性應作檢測。

    例:同一注冊單元內含聚氨酯手術膜和聚乙烯手術膜,由于不同的材料其物理性能、化學性能不同,應分別進行注冊檢驗。

  3. 產品生產制造相關要求

    應當明確無菌手術膜產品的生產工藝過程,可采用流程圖的形式,并說明其過程控制點。有多個研制、生產場地,應當概述每個研制、生產場地的實際情況。不同材料、不同工藝的產品應分別進行說明。

  4. 產品的臨床評價細化要求

    無菌手術膜的臨床評價資料應符合《醫療器械注冊管理辦法》(國家食品藥品監督管理總局令第4號)和《醫療器械臨床評價技術指導原則》(國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號)的要求。

    1.如該產品符合國家食品藥品監督管理通告2014年第12號附件《免于進行臨床試驗的第二類醫療器械目錄》的描述,且證明與市場上的同類產品等同,該產品可免于進行臨床試驗。

    2.如果產品中有不同于《目錄》的形式或材料,可按照《醫療器械臨床試驗質量管理規范》(國家食品藥品監督管理總局令第25號)進行臨床試驗。應提交臨床試驗方案、臨床試驗協議、臨床試驗報告以及倫理委員會批件。申請人應當按照試驗用產品的風險、預期用途等組織制定科學、合理的臨床試驗方案。臨床試驗的設計應緊密圍繞產品的特點進行,從預期臨床效果、應用病種、適用人群等方面充分驗證產品的安全性及有效性。

    3.若通過同品種醫療器械臨床數據進行臨床評價,應按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》的要求提交臨床評價資料。

  5. 產品的不良事件歷史記錄

    國內不良事件主要表現有:貼膜處出現瘙癢、紅斑、水泡、破潰等情況。

  6. 產品說明書和標簽要求

    產品說明書、標簽和包裝標識應當符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》(國家食品藥品監督管理總局令第6號)和《醫療器械 用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分:通用要求》(YY/T 0466.1—2009)的要求。

    產品說明書需結合產品的特點編制,還應包括以下方面的內容:

    1.應列明所有相關的禁忌癥。

    2.所有相關的警示信息,至少包括:

    (1)一次性使用,用后銷毀;

    (2)如發現產品包裝破損、漏氣、受潮、變色等不得使用;

    (3)檢查滅菌變色標簽的警示或說明;

    (4)產品滅菌有效期內使用,過期不得使用。

    標簽還應符合YY0852-2011中6 標志的要求。

  7. 研究要求

    產品的研究資料應當從技術層面論述所申報產品的預期用途、設計、技術特征、產品性能指標及制定依據、生物安全性、產品滅菌驗證、產品包裝驗證、產品有效期驗證等,對產品所應達到的安全性及有效性給予資料支持。該部分資料應標題明確,目錄清晰。至少應包含如下內容:

    1.產品性能研究

    應提交產品性能的研究資料,主要包括產品設計和產品技術要求中的采用標準、性能指標及試驗方法的理論基礎或實施依據。產品的性能要求及試驗方法可參考YY 0852-2011進行制定。若未采用YY 0852-2011中給出的試驗方法,應提供所使用的試驗方法的來源依據或方法學驗證資料。對于采用其他材料制造的產品以及具有其他功能的產品,應提供性能要求的制定依據或理由、試驗方法的來源或方法學驗證資料。

    闡明涂膠層物質的基本信息,如基本組成、涂層工藝及輔料等。明確涂膠層的研發背景,包括涂膠層物質的選用理由或依據以及涂膠層重量的確定依據等內容。對上述問題進行研究并逐一驗證。

    2.生物相容性評價研究

    無菌手術膜應根據與人體的接觸性質和接觸時間,依據GB/T 16886系列標準進行生物相容性評價。應包括生物相容性評價的依據和方法,實施或豁免生物學試驗的理由和論證,以及對現有數據或試驗結果的評價。結果應表明無不可接受的生物學危害。

    3.生物安全性研究

    目前市場上暫未發現帶有動物源性成分的材料。

    4.滅菌工藝研究

    提交產品滅菌方法的選擇依據及驗證報告。產品的滅菌應通過GB 18279.1-2015或GB 18280.1-2015確認并進行常規控制,無菌保證水平(SAL)應達到1×10-6。滅菌過程的選擇應考慮以下因素:產品與滅菌過程間的適應性;包裝材料與滅菌過程的適應性。若滅菌使用的方法易出現殘留,應明確殘留物的名稱、限量及其確定依據、采取的處理措施及相應的殘留量檢測報告。

    5.產品有效期和包裝研究

    產品貨架壽命是指醫療器械形成終產品后能夠發揮擬定作用的時間段。貨架壽命的終點是產品有效期限。超過此期限后,醫療器械產品將可能不再具有預期的性能參數及功能。

    貨架壽命包括產品有效期和包裝有效期。產品有效期驗證可采用加速老化或實時老化的研究,實時老化的研究是唯一能夠反映產品在規定儲存條件下實際穩定性要求的方法。對于包裝的有效期驗證,建議提交在選擇恰當的材料和包裝形式,并檢測合格后的最終成品包裝的初始完整性和維持完整性的檢測結果。

    在進行加速老化試驗研究時應注意:產品選擇的環境條件的老化機制應與宣稱的貯存、運輸環境條件下產品老化的機制相匹配,不應相背離。加速老化研究試驗的具體要求可參考YY/T 0681.1-2009。

    產品包裝驗證可依據GB/T19633.1-2015、YY/T0698系列標準等進行。包裝材料的選擇應至少考慮以下因素:包裝材料的物理化學性能;包裝材料與產品的適應性;包裝材料與成型和密封過程的適應性;包裝材料與滅菌過程的適應性;包裝材料所能提供的物理、化學和微生物屏障保護;包裝材料與使用者使用時的要求(如無菌開啟)的適應性;包裝材料與標簽系統的適應性;包裝材料與貯存運輸過程的適合性。其包裝驗證的資料內容應與包裝說明中給出的信息相符。

    6.其他資料

    證明產品安全性、有效性的其他研究資料。

  8. 審查關注點

    (一)無菌手術膜產品技術要求編寫的規范性,引用標準的適用性、準確性?!靶阅苤笜恕币徽碌膬热菔欠窀鶕a品自身特性及YY0852-2011等有關標準制定了完整的要求。

    (二)無菌手術膜產品的臨床評價資料是否能支持產品的預期用途,且各項申報資料中應一致。

    (三)安全風險管理報告要審查產品的主要風險是否已經列舉,控制措施是否有效,風險是否降到可接受的程度之內。

        (四)對于產品的特殊功能(如X射線可探測),是否制定了相應的要求,且符合相關法律法規的規定。

  9.  

    無菌手術膜注冊技術審查指導原則編制說明

     

    一、指導原則編寫的原則

    (一)本指導原則編寫的目的是用于指導和規范第二類無菌手術膜產品注冊申報過程中審查人員對注冊材料的技術審評。同時指導注冊申請人對無菌手術膜注冊申報資料的準備及撰寫。

    (二)本指導原則旨在讓初次接觸該類產品的注冊審查人員對產品結構、主要性能、預期用途等各個方面有個基本了解,同時讓技術審查人員在產品注冊技術審評時把握基本的尺度,對產品安全性、有效性作出系統評價。

  10. 指導原則編寫的依據

    1. 《醫療器械監督管理條例》(國務院令第650號)

    2. 《醫療器械注冊管理辦法》(局令第4號)

    3. 《醫療器械說明書和標簽管理規定》(總局令第6號)

    4. 《關于發布醫療器械產品技術要求編寫指導原則的通告》(2014年第9號)

    5. 關于發布免于進行臨床試驗的第二類醫療器械目錄的通告(2014年第12號)

    6. 《醫療器械臨床評價技術指導原則》

    7. 《醫療器械臨床質量管理規范》(局令第25號)

    8. 《醫療器械標準管理辦法》(局令第31號)

    9. 關于印發《境內第一類醫療器械注冊審批操作規范(試行)》和《境內第二類醫療器械注冊審批操作規范(試行)》的通知(國食藥監械[2005]73號)

    10. 國家食品藥品監督管理局發布的其他規范性文件

    11. YY0852-2011及相關國家標準和行業標準

      三、指導原則的編寫格式

      指導原則正文的層次和目錄遵從國家食品藥品監督管理局的統一要求,語言表述采取提示方式,以利于審評人員直入審查內容。

      四、指導原則中部分具體內容的編寫考慮

      (一)產品的主要技術指標制定參考YY0852-2011《一次性使用無菌手術膜》。

      (二)本指導原則規定的無菌手術膜為一次性使用醫療器械產品,結合目前國內該產品生產企業現狀,參考相關專家意見,本指導原則規定的手術膜應以無菌方式供應。

      (三)因為無菌手術膜產品工藝成熟,臨床應用多年,通過征求醫療器械檢驗專家、臨床專家及部分省市醫療器械技術審評人員意見,認為通過非臨床試驗、注冊檢驗及質量體系考核等能夠保證產品的安全性、有效性,所以本指導原則規定該產品原則上不要求進行臨床試驗。

      (四)不良事件記錄的檢索來源為國家藥品不良反應監測中心,自2011年1月1日至2016年10月8日,收到一次性使用無菌手術膜可疑醫療器械不良事件報告共55份。

      五、指導原則編寫人員

      本指導原則的編寫成員由山東省醫療器械注冊技術審評人員、行政審批人員、醫療器械檢驗專家、臨床專家及相關企業技術人員共同組成。以充分利用各方面的信息和資源,綜合考慮指導原則中各個方面的內容,盡量保證指導原則正確、全面、實用。