(三)需要進行上市前批準(PMA)的產品

1.PMA的申請

所有的III類產品和新產品均屬于需要經過上市前批準(PMA)方可合法上市,申請人必須按照21CFR814.20的要求向FDA提出PMA申請并報送相關資料。

PMA申請根據情況不同可分為新的PMA申請和PMA補充申請,其中新的PMA申請是指申請人對所生產的從未被FDA批準過的III類產品或新產品提出的申請,而PMA補充申請則是申請人擬對一個已批準PMA申請的產品進行影響安全性和有效性的改變前提出的申請。

對于上述PMA申請,FDA將在收到申請后的45天內,書面通知申請人該申請是否已經被立案審查。如果FDA拒絕立案,將書面通知申請人申請中存在的缺陷及拒絕立案的理由,申請人可以選擇按照通知要求補充資料后重新申請,也可以要求重新討論或者復審;如果FDA決定立案審查,書面通知中將包含該PMA的引用編號和立案日期,并開始為期180天的審查。

2.PMA的審查過程

FDA對該PMA申請進行行政性、科學性和法規性審查的同時,該申請還將被顧問委員會審查,顧問委員會審查后會向FDA提交一份包括有對該PMA的建議及做出這些建議的根據的報告,FDA會綜合上述審查結果做出結論,一般有以下兩種情況:

1)如未發現該PMA申請具有21CFR814.45中規定的任意一種拒絕批準的情形,則FDA將為申請人發布一項批準該PMA申請的指令,并給申請人寄去可批準信件,可批準信件中包括FDA要求申請人提供的信息或為獲得批準要求申請人符合的條件。申請人在收到可批準信件后可向FDA做出按照信件要求修正該PMA,或者申請再審查,或撤銷該PMA申請的答復。

2)如認為該PMA申請具有21CFR814.45中規定的一種或幾種拒絕批準的情形,則FDA將給申請人寄去不可批準信件,不可批準信件中包括申請中存在的缺陷、適用依據及確定該PMA可被批準要求申請人采取的措施。申請人在收到不可批準信件后可向FDA做出按照信件要求修正該PMA,或者申請再審查,或者撤銷該PMA申請的答復。

3.PMA修正

PMA申請已被立案之后,申請人可以對尚未做出最后決定的PMA申請或PMA補充申請主動進行修改,但應說明提交修改的原因。FDA也可要求申請人修正PMA申請或PMA補充申請中的任何信息以便于FDA或適當的顧問委員會完成對上述申請的審查。

4.PMA判定

根據申請人答復的不同,FDA也會做出下列不同的判定:
1)申請人根據信件要求提交了PMA修正,且經過審查符合相關要求,FDA會發給申請人PMA批準信,一般在該批準信內FDA會按照21CFR814.82的規定增加對該PMA批準后的要求。
2)申請人未在180天內以書面形式對FDA發出的書面修正、可批準或不可批準信件進行答復,或以書面形式通知FDA已撤銷該PMA申請,FDA將會作出撤銷該PMA的決定。
3)如果申請人按照可批準或不可批準信件的要求遞交了修正,但在法規中依然有拒絕批準的根據;或申請人以書面形式通知FDA將不遞交要求的修正的,FDA將會做出拒絕批準該PMA的決定。

5.PMA再遞交

PMA申請或PMA補充申請被撤銷或者PMA申請或PMA補充申請被拒絕批準后,申請人可以對上述申請再次遞交,但應與21CFR814.20814.39的要求一致,并且包括第一次遞交時分派的PMA編號和申請人再次遞交該申請的原因。

(四)可由第三方(Third Party)審核的產品

對于占有60%美國市場份額的II類產品,FDA在麻醉、心血管、臨床化學、牙科、耳鼻喉、腸胃、整形外科、常規設備、血液學、免疫學、微生物學、神經學、產科、眼科、病理學、物理治療學、放射學和毒物學等15類產品范疇中,抽取了部分產品(I類和II類需要完成510K)申報方能進入美國市場、不屬于植入式、支持或維護生命設備、且不需要進行人體臨床研究的產品)授權給了11家機構(表2所示)進行第三方審核,從而加快了這類產品完成美國市場準入的進度。(當然,對于可由第三方審核的醫療器械,制造商仍然可以向FDA直接申請市場準入審核,而并非必須要經由第三方機構。)

BRITISH STANDARDS INSTITUTION

TUV SUD AMERICA, INC.

CENTER FOR MEASUREMENT STANDARDS OF  INDUSTRIAL

UNDERWRITERS LABORATORIES, INC.

CITECH

CHEIROON BV

INTERTEK TESTING SERVICES

KEMA QUALITY B.V.

NIOM - SCANDINAVIAN INSTITUTE OF DENTAL  MATERIALS

REGULATORY TECHNOLOGY SERVICES, LLC

TUV RHEINLAND OF NORTH AMERICA, INC.


2 FDA授權第三方審核機構列表

1.成為FDA授權第三方審核機構應具備的資格

美國食品藥品及化妝品法案FD&C Act704條款規定了成為FDA授權第三方審核機構應滿足的基本要求:
1)必須是合法的實體機構,但不得隸屬于聯邦政府。必須是不受制造商、供應商或賣主控制的獨立組織,不和制造商、供應商和賣主之間有組織結構上、實際性的和財務上的利益關系,并且不從事醫療器械的設計、裝配、銷售或維修工作。
2)必須有足夠的擁有審核和檢查經驗、技巧及受過必須培訓和教育的工作人員,FDA要求第三方審核機構工作人員應當熟悉美國食品藥品及化妝品法案(FD&C Act)、公眾健康服務法(Public Health Service Act)以及21CFR相關法規的要求。
3FDA將采用TPRBThird Party Recognition Board)程序來評估申報機構是否具備第三方審核能力。


2.FDA授權第三方審核機構市場準入審核流程:


第三方機構在對制造商遞交的市場準入文檔進行初步審核后,將審核意見、建議以及510K)文檔轉交給FDA,按照法規的要求,FDA必須在30天之內作出是否頒發市場準入許可信的決定。選擇FDA授權第三方審核機構與選擇直接向FDA遞交市場準入審核差異表如下所示:

編號

項目名稱

選擇FDA授權第三方審核機構

直接向FDA遞交

1

FDA User Fee

2007年財政年)

一般是FDA User Fee2-3

4180美元

2

市場準入文檔審核時間

第三方機構一般在30天之內完成文檔審核,并將審核意見反饋給FDA后,若FDA無補充問題的要求,則會在30天之內(一般是15天)頒發市場準入許可信。

90

3

補充問題的回復時間(若有)

第三方會采取及時交流的方式

30

4

補充問題回復后FDA頒發市場準入許可信時間

30天(一般是15天)

法規規定為90天(一般是60天)

3.FDA對第三方審核機構的監管

隸屬于FDA器械和放射衛生中心(CDRH)的投訴監督辦公室(OC)將對FDA授權的第三方審核機構依法進行監管。
FDA
將會對由第三方審核機構完成的審核項目進行復審,并定期對第三方審核機構進行檢查,以確保它們按照法規的要求進行相關審核工作并記錄過程。當有足夠的證據表明,第三方審核機構與申報者之間存在著利益關系,FDA將會按照FD&C Act 704條款的要求啟動撤銷第三方審核機構資格的程序。

FD&C Act 704條款規定,當第三方審核機構未按照標準和法規的要求履行程序,對公眾健康帶來威脅,或與設備制造商等機構之間存在利益關系時,FDA將會撤銷第三方審核機構資格。而截止到目前為止,FDA尚未對已經授權的第三方審核機構做出撤銷資格的判定。

五、臨床研究的管理

在美國,有10%-15%II類產品在申請上市前通告(510K)及全部III類產品在申請上市前批準(PMA)時,都必須提交臨床研究資料。

對于需要提交臨床研究資料的產品,根據其風險程度的不同,又分為具有重大風險的器械(Significant Risk Device)和不具有重大風險的器械(Non-Significant Risk Device)。其中,具有重大風險的器械在進行臨床研究前,試驗發起人必須向FDA和機構審查委員會(Institutional Review Board,簡稱IRB)提出申請,在經這兩個機構審查并獲得批準后,臨床研究方可開展。而不具有重大風險的器械在進行臨床研究前,試驗發起人只需向IRB提出申請,經審查獲得批準后臨床研究即可開展。下面將對這兩種不同的臨床研究管理方式進行簡要的說明。

(一) 具有重大風險的器械(Significant Risk Device

21CFR812.3中,對具有重大風險的器械定義為:植入人體,用于支持或維持生命,對于診斷、治療、減輕或處理疾病有重要作用或者防止人體健康受到損害的器械。

如果試驗發起人判斷擬進行臨床研究的器械為具有重大風險的器械,那么試驗發起人應當按照21CFR812.20的要求向FDA提交一份完整的IDE Investigational Device Exemptions)申請的同時,按照21CFR812.2521CFR812.27的要求向IRB提交臨床研究計劃和預先研究報告。

FDA在收到發起人遞交的IDE申請后,將會通知發起人受到申請的日期,并給予該IDE申請一個編號。而IRB在收到發起人遞交的臨床研究計劃和預先研究報告后,會對這些資料進行審查,并有權作出批準、要求改進和拒絕批準的決定,而這些決定都將被發送給FDA。通常FDA會根據IRB的建議并依據21CFR812.30的規定在30日內作出批準、有條件批準、拒絕批準或撤銷批準的決定,書面通知發起人。如發起人收到拒絕批準或撤銷批準的通知,如發起人對上述通知持有異議,可以依據21CFR16部分的規定提請聽證。

IDE申請被FDA批準之后,發起人必須保證進行臨床研究的器械符合21CFR812.5(標簽)、21CFR812.43(挑選研究和監管人員)、21CFR50(受試者知情同意書)、21CFR812.46(監管研究)、21CFR812.7(禁止宣傳和其他行為的禁令)、21CFR812.140(記錄)和21CFR812.150(報告)的要求后,方可開展臨床研究。在臨床研究的過程中,IRB應當按照21CFR56部分的規定對臨床研究進行持續審查,FDA在臨床研究的過程中,可以對諸如設備存在的任何場所、記錄以及病人記錄等內容進行任何方式的檢查,始終確保臨床研究符合法規要求。

(二) 具有非重大風險的器械(Non-Significant Risk Device

具有非重大風險的器械即是除具有重大風險器械以外的器械,此類器械進行臨床研究不必向FDA提交IDE申請,只需按照21CFR812.2b)的要求直接向IRB提交簡略IDE申請,并提交擬進行臨床研究的地點和判斷擬進行臨床研究的器械不具有重大風險的依據。如果IRB不同意并且判斷該器械具有重大風險,發起人必須在5個工作日內將此信息報告給FDA,FDA如果判斷該器械為具有非重大風險的器械,并且在此問題上與IRB進行溝通并取得一致意見,將會批準這個IDE申請。

而一旦IDE申請被FDAIRB批準之后,發起人也必須保證進行臨床研究的器械符合21CFR812.5(標簽)、IRB的批準、21CFR50(知情同意書,除非IRB根據21CFR56.109C的要求予以豁免)21CFR812.46(監管研究)、21CFR812.140(記錄)、21CFR812.150(報告)、研究者的記錄和報告以及21CFR812.7(禁止宣傳和其他行為的禁令)的要求后,方可開展臨床研究。在臨床研究的過程中,IRB應當按照21CFR56部分的規定對臨床研究進行持續審查,FDA在臨床研究的過程中,可以對諸如設備存在的任何場所、記錄以及病人記錄等內容進行任何方式的檢查,始終確保臨床研究符合法規要求。

任何一個被批準的臨床研究在開始后進行的過程中,如果需要對臨床研究計劃有所改變,應當按照21CFR812.35的規定向FDA或者IRB提交相應的資料,如需FDA的批準,臨床研究應當在FDA批準后方可繼續進行。