七、上市后監管

已發布的三個醫療器械指令中都制訂了醫療器械上市后的監督措施和保護措施。歐盟以法規的形式建立不良事件的報告、收集、評估、公告制度,力求保證醫療器械一旦在上市后出現不良事件,最大限度減少危害,降低同類事故的重復發生,使病人或使用者的安全健康得以保護。

醫療器械指令(EC-Directive 93/42/EEC)在第十項條款中規定:

1、 成員國負責記錄和處理上市后的不良事件。

2、 醫務人員或醫療機構應及時報告不良事件,同時通知制造商或其歐洲代表。

3、 對事件分析后, 成員國應確定是否啟用保護條款。

在體外診斷醫療器械指令(EC-Directive 98/79/EEC)中提出了警戒系統(VigilanceSystem)的概念,他是以法規的形式要求建立的一個由企業,主管當局、公告機構、使用人員及其它相關人員共同參與的系統,通過對不良事件的報告和對所有報告事件進行評估并發布相關信息的手段來達到保護患者及使用者、相關人員的目的。

醫療器械指令中還制訂了相應的保護性條款:

醫療器械指令(EC-Directive 93/42/EEC)在第八項條款中規定:

1、當成員國發現已上市或投入適用的醫療器械存在不符合基本要求、使用協調標準不當或標準本身不完善的情況,并在依照設計的目的安裝、維護和適用時危及患者、使用者或相關人員的安全及健康時,應將歐盟委員會報告原因及處理措施。

2、歐盟委員會應盡快聽取被處理方意見, 然后做出決定:

如認為處理適當,則立即通知各成員國。

如處理不當,則立即通知處理決定國和受處理者。

如認為是屬于標準問題,則提交標準和技術法規委員會處理。

3、對于不符合規定的帶有CE標志的醫療器械,各成員國應采取措施制止,并通報歐盟委員會和其他各成員國。

八、臨床研究

制造商在對醫療器械進行申報時,應提供臨床評價(clinical evaluation)資料以證明申報的醫療器械符合歐盟醫療器械相關指令中規定的基本要求。臨床評價資料包括對已發表的涉及醫療器械產品安全、性能指標、設計特點、預期用途等文獻資料的臨床評價和對申報醫療器械已進行的所有臨床研究結果的評價。

除非可以通過現有的臨床數據對產品安全有效性進行判定外,植入類醫療器械和Ⅲ類醫療器械應進行臨床研究。制造商在對醫療器械開展臨床研究前,應將方案上報給臨床研究中所涉及的成員國的主管機構。對于植入醫療器械、Ⅲ類醫療器械和長期侵入人體的Ⅱa、Ⅱb類醫療器械,其制造商如未在上報方案后的60天內接到主管機構在考慮公眾健康和國家政策情況下而做出的反對決定,即可開展其臨床研究。同時,如在制造商上報臨床研究方案后的60天內,倫理委員會認可了制造商提交的臨床研究方案,相關主管機構也可授權制造商在方案獲得倫理委員會認可后即刻開展臨床研究。對于其他管理類別的醫療器械,當臨床研究方案通過倫理委員會認可后,主管機構即可通知制造商開始臨床研究。當某成員國拒絕或終止了一項臨床研究,應將結論及判定依據通知其他成員國和歐盟委員會。

臨床研究完成后,制造商則應將研究結果上報相關成員國的主管機構。如臨床研究因安全問題提前終止,制造商則應該通知所有成員國及歐盟委員會。

九、歐盟醫療器械監管模式的特點

1、按風險高低劃分產品的管理類別

醫療器械種類繁多,從簡單的非無菌醫用手套、手術刀片到原理復雜的磁共振設備、心室輔助裝置等。管理部門的監管資源有限,無法使用同一模式對全部醫療器械進行統一監管。因此,按照風險的高低將醫療器械劃分為不同管理類別,加強對高風險醫療器械的監管是在有限資源條件下最大限度保護人類健康的一種科學管理模式。不僅在歐盟,美國、中國、日本、加拿大等國的醫療器械管理部門也同樣采用醫療器械分類管理的模式。

但是,歐盟對醫療器械的分類不同于其他國家。歐盟將體外診斷醫療器械單獨劃分為四個管理類別,并將一般醫療器械劃分為四個類別(其他國家一般為三類)。針對不同管理類別的醫療器械制定適當的管理模式。更多的適當的管理措施可提高監管的科學性,提高監管效率。

2、管理靈活,法規適用性強

歐盟的指令是一個協調性的法規,旨在將各成員國協調到一個監管模式下。因此,歐盟的醫療器械管理法規具有較大的靈活性,以適應不同的國家和地區。制造商可以通過多種手段證明產品符合指令的基本要求,比如通過風險分析、試驗室試驗和同類產品臨床數據的收集證明產品的安全性和有效性。

3、上市前評估程序多樣

歐盟醫療器械指令中設立了多種上市評估程序。對于低風險產品,由企業自行管理,不需公告機構介入。對于中等風險的醫療器械,由公告機構介入到制造商的體系和生產中。對于高風險的醫療器械,公告機構需對生產者設計文檔進行審查。對于同一類別的醫療器械,既可以通過建立完善的質量管理體系確保一系列產品安全有效,也可以通過對某類產品進行型式檢測確保其性能符合指令要求。制造商可根據實際情況選擇適當的符合性評估程序。

4、分權管理

歐盟的醫療器械管理部門將產品的具體審批權交給由各成員國指定的第三方機構(公告機構)進行。國家權力機關負責監督和管理。此種管理模式下,節約了行政資本,提高了政府工作效率。但此種管理模式也會帶來一些不足:不同成員國的科學技術發展水平不一致,難以保證各公告機構的審查人員的經驗、認知水平和審查尺度完全統一;另外,公告機構間的競爭關系一定程度上會影響到各公告機構審查要求的一致性。

十、公告機構簡介

歐盟醫療器械產品監管模式的特點之一是監管部門將產品上市的審批權交由第三方機構執行。歐盟各成員國負責指定第三方機構,即公告機構,并告知歐盟委員會。歐盟委員會為公告機構指定識別碼(identificationnumber),并在“歐盟公報”(Official Journal of theEuropean Communities)上公布公告機構的名單。各成員國對其指定的公告機構負責,如發現某公告機構不符合歐盟規定的基本要求或不履行職責,將以同樣方式公布取消其資質。

歐盟各成員國根據涉及的指令要求和ISO17021標準——《合格評定-對提供管理體系審核和認證的機構的要求》(Conformityassessment – Requirements for bodies providing audit and certification ofmanagement systems)的要求對公告機構進行審查。例如,某機構希望成為93/42/EEC醫療器械指令覆蓋的全部或部分產品的公告機構,則該機構需滿足93/42/EEC附錄Ⅺ中關于公告機構的相關規定和ISO17021標準的相關要求。經其所在成員國的相關認證機構認可后,該機構可獲得歐盟委員會頒發的識別碼和相關認證證書,對93/42/EEC適用的醫療器械全部或部分產品進行審核、發證、監管。該機構可執行符合性評估程序的產品種類和對應的符合性評估程序類別依據認可機構的審查結果而定,并對外公布。該機構成為公告機構后,受其所在成員國的認可機構監督管理。

影響一個機構能否成為公告機構的因素包括執行符合性評估程序的能力,該機構的獨立性、公正性和該機構保證審核時獲取信息的機密性的能力。公告機構的主要任務是依據相關的指令執行符合性評估程序,可以為全球的制造商提供有償服務,也可以在其他成員國和第三國開展自己的業務。制造商們可自由選擇公告機構對其產品進行符合性評估。目前,歐盟中已獲得依據醫療器械指令(EC-Directive 93/42/EEC)進行符合性評估資格的公告機構有78家,涉及有源植入醫療器械指令(EC-Directive 90/385/EEC)的公告機構為21家,可以對98/79/EEC指令覆蓋的體外診斷試劑產品頒發EC證書的公告機構有22家。

歐盟并未制定公告機構服務項目的具體收費標準,各公告機構的收費標準并不相同。以德國TUV萊茵公司(公告機構之一)為例,其收費項目包括文檔審核費用、制證費用和現場審查費用。其中文檔審核費用和現場審查費用按N×人×天數計算,N為1個審核員一天的審查費用。根據產品風險級別的高低和技術文件、生產工藝的復雜程度,審查人員的數量和審查時間適當進行調整。

十一、歐盟醫療器械指令的基本要求及協調標準

醫療器械的基本要求是指令中的核心部分,在三個醫療器械指令的附錄Ⅰ中均列出了該指令所適用的醫療器械的基本要求內容,這些基本要求項目涵蓋了產品的各個方面,包括通用要求和針對不同種類醫療器械的特殊要求。

例如,在醫療器械指令(EC-Directive 93/42/EEC)附錄Ⅰ中共有十四條基本要求,包括六條通用要求和八條特殊要求。六條通用要求的主要內容是:

1.器械必須是安全的。器械帶來的風險與受益比必須在可以接受的范圍內。

2.器械在設計時必須考慮安全因素,應采用公認的技術。將器械的風險消除或降低到最小,如無法排除風險則需設置保護措施,并將保護措施失效后的殘余風險通知使用者。

3.器械必須達到制造商規定的性能。

4. 在器械的使用壽命內,器械的安全性和有效性必須得到保證。

5.器械的安全性和有效性必須在合理的運輸、儲存條件下不受影響。

6. 器械在使用中帶來副作用必須在可接受的范圍內。

八條特殊要求涉及的方面包括:

1、化學、物理學和生物學特性;

2、傳染和微生物污染;

3、結構和環境特性;

4、具有測量功能的器械;

5、輻射防護;

6、對連接或裝配能源的醫療器械的要求;

7、制造商提供的信息;

8、臨床資料。

制造商需要提供技術文件以證明申請上市的醫療器械已符合指令中附錄Ⅰ的基本要求。制造商可通過對產品進行風險分析,必要的型式試驗(安全性能和生物,物理,化學性能),必要的壽命或老化試驗,提供同類產品的臨床資料或對產品進行臨床研究等手段進行證明。

同時,在醫療器械指令的第五項條款中規定,任何器械,只要符合依據協調標準轉換的國家標準,成員國應推定其符合本指令中規定的基本要求(即附錄Ⅰ中規定的基本要求)。因此,證明產品符合協調標準要求是表明產品已滿足醫療器械指令基本要求的簡便途徑。協調標準由歐洲標準委員會(CEN)和歐洲電器技術標準委員會(CENELEC)制定。下面列舉了一些重要的協調標準及標準涉及的技術領域:

EN ISO13485 質量體系

EN868-X 包裝

EN ISO10993-X 生物學評估

EN 550,552,554,556 滅菌

EN ISO14155-X 臨床調查

N ISO14971 風險管理

EN1041 & EN980 標簽&符號

EN60601-x 醫用電氣安全

歐洲藥典

十二、對上市后醫療器械的監督和保護措施

已發布的三個醫療器械指令中都制訂了醫療器械上市后的監督措施和保護措施。歐盟以法規的形式建立不良事件的報告、收集、評估、公告制度,力求保證醫療器械一旦在上市后出現不良事件,最大限度減少危害,降低同類事故的重復發生,使病人或使用者的安全健康得以保護。

醫療器械指令(EC-Directive 93/42/EEC)在第十項條款中規定:

1、 成員國負責記錄和處理上市后的不良事件。

2、 醫務人員或醫療機構應及時報告不良事件,同時通知制造商或其歐洲代表。

3、 對事件分析后, 成員國應確定是否啟用保護條款。

在體外診斷醫療器械指令(EC-Directive 98/79/EEC)中提出了警戒系統(VigilanceSystem)的概念,他是以法規的形式要求建立的一個由企業,主管當局、公告機構、使用人員及其它相關人員共同參與的系統,通過對不良事件的報告和對所有報告事件進行評估并發布相關信息的手段來達到保護患者及使用者、相關人員的目的。

醫療器械指令中還制訂了相應的保護性條款:

醫療器械指令(EC-Directive 93/42/EEC)在第八項條款中規定:

1、當成員國發現已上市或投入適用的醫療器械存在不符合基本要求、使用協調標準不當或標準本身不完善的情況,并在依照設計的目的安裝、維護和適用時危及患者、使用者或相關人員的安全及健康時,應將歐盟委員會報告原因及處理措施。

2、歐盟委員會應盡快聽取被處理方意見, 然后做出決定:

如認為處理適當,則立即通知各成員國。

如處理不當,則立即通知處理決定國和受處理者。

如認為是屬于標準問題,則提交標準和技術法規委員會處理。

3、對于不符合規定的帶有CE標志的醫療器械,各成員國應采取措施制止,并通報歐盟委員會和其他各成員國。